Davetli Derleme

Bilirubin Ensefalopati

10.4274/trs.2023.223888

  • Mehmet Fatih Erbay
  • Tuna Şahin

Trd Sem 2023;11(1):12-16

Bilirubin, heme yıkımının metabolik son ürünüdür. Fizyolojik serum seviyelerinde antioksidan etkiye sahip olabilen bilirubin, aşırı arttığında toksik etkiler göstermeye başlar. Özellikle serumda 20 g/dL’nin üzerine çıktığında beyinde belli yerlerde birikerek akut dönemde ölümcül, ilerleyen dönemlerde ise bir çok nörolojik bozukluk ile karakterize kernikterus diye bilinen bilirubin ensefalopati tablosunu ortaya çıkartır. Akut dönemde en sık manyetik rezonans görüntüleme bulgusu globus pallidusda T1 hiperintensitedir. İlerleyen dönemde bu görünüm T2 hiperintensiteye evrilir.

Anahtar Kelimeler: Bilirubin ensefalopati, kernikterus, MRG, globus pallidus, unkonjuge bilirubin, preterm

GİRİŞ

Bilirubin, heme yıkımının metabolik son ürünüdür. Bilirubinin yaklaşık %80’inin retiküloendotelyal sistemde ömrünü tamamlayan eritrositlerdeki hemoglobinin degradasyonu sonrası, diğer %20’sinin ise kemik iliğinde inefektif eritropoez ve diğer heme proteinlerinin degradasyonu sonucu oluştuğu bilinmektedir. Bağlanmamış, suda eriyebilen bilirubin plazmadan albümine bağlanarak-henüz tam mekanizması bilinmemekle birlikte-gerek pasif membran füzyonu gerekse bazı sinüzoidal taşıyıcı proteinler aracılığıyla aktif olarak karaciğere alınır. Hepatosit sitoplazmasına alınan bilirubin, endoplazmik retikuluma taşınarak üridin difosfat glukozil-transferaz 1A1 enzimi vasıtasıyla glukoronik asitle konjuge edilir. Konjuge bilirubin daha sonra, büyük oranda karaciğerde daha az miktarlarda ise böbrek, duodenum, beyin ve plazmada eksprese edilen bir ATP bağımlı bir taşıyıcı protein aracılığıyla safraya ekstrakte edilir. Yüksek konsantrasyonlarda sitotoksik bilinen bilirubinin fizyolojik konsantrasyonlarda ya da hafif-orta dereceli artışlarında serbest oksijen radikallerinin uzaklaştırılması şeklinde antioksidan etkileri de bulunmaktadır. Bu etkiyle dolaylı olarak aynı oksidatif stres mekanizmaların rol oynadığı ateroskleroz ve karsinogenez gibi durumlara karşı da koruyucu etki gösterdiği in vivo ve in vitro çalışmalarda gösterilmiştir [1, 2].

Ayrıntılarına bu yazıda değinilmeyecek olan bir takım doğuştan veya akkiz nedenli mekanizmalarla bilirubin metabolizması sekteye uğramakta ve bilirubin fizyolojik seviyelerin üzerine çıkabilmektedir. Özellikle yenidoğan döneminde sıklıkla (yaklaşık %60-80) gelişen fizyolojik sarılık, ilk haftada ortaya çıkar ve bilirubin artışları toksik düzeylere ulaşmadan normal sınırlara geriler. Ölüm ya da nörogelişimsel komplikasyonlara yol açabilecek kernikterus (bilirubin ensefalopati) ise (bilirubin düzeyi 20 g/dL’nin üzerinde) daha nadir görülen bir durumdur. Gestasyon yaşının düşük olması, düşük doğum ağırlığı, hemoliz, sepsis, sefal hematom gibi nedenler bu durumu tetikleyen faktörler arasında sayılabilir. Bilirubin kaynaklı nörolojik komplikasyonlar endüstriyel ülkelerde de hala görülmekle birlikte tedavi imkanları daha sınırlı olan düşük ve orta gelirli ülkelerde daha sık görüldüğü de bir gerçektir [3, 4].

Kernikterus adıyla da bilinen akut bilirubin ensefalopatide, aşırı artan bağlanmamış bilirubin (20 gr/dL üzerinde) beyinde globus pallidus, subtalamik nükleus, putamen, talamus, hipokampus ve başta 3., 4. ve 6. kraniyal sinirler olmak üzere kraniyal sinirlerde birikir. Birikim yerleri ile ilişkili olarak yenidoğanda emmede azalma, yüksek sesle ağlama, hipotoni ya da hipertoni, hareket azalması, retrokollis ve opistotonus, ateş, konvülziyon, “batan güneş” işareti gibi belirtilerle prezente olabilen şiddetli hiperbilirubinemiye bağlı akut hastalık tablosu ortaya çıkar [5-7]. Preterm infantlar bilirubinin nörotoksik etkilerine daha duyarlıdır [8]. Bilirubin maruziyeti nöron oluşumunu (nöronogenez) azaltır ve genç nöronlar matür olanlara kıyasla bilirubine karşı artmış duyarlılık gösterirler ki bu da pretermlerin bilirubinin nörotoksisitesine neden daha duyarlı olduğunu açıklayabilir. Akut durumda ölüm genellikle respiratuar yetmezliğe bağlı gelişir. Güncel klinik pratikte profilaktik yaklaşımlar ve fototerapinin etkin kullanımı ikterik komplikasyonları bir hayli azaltsa da risk hiçbir zaman sıfır değildir. Şöyle ki; bazı çalışmalarda orta ve hatta düşük serum bilirubin seviyelerinin bile hasta pretermlerde bilirubin kaynaklı beyin hasarına neden olabileceği ortaya konulmuştur [9]. Öte yandan kernikterus tabiri, akut bilirubin ensefalopatinin, ölüm olmadığı takdirde, uzun dönemdeki klinik sonuçlarını da tanımlar. Bu dörtlü klinik tablo genellikle 1 yıl sonunda ortaya çıkan bulgulardan oluşur: 1) Anormal motor hareketler ve kas tonusu, 2) duyma kaybıyla veya olmaksızın işitsel süreç bozuklukları, 3) okülomotor bozukluklar, özellikle yukarı doğru vertikal bakış, 4) süt dişi minesi displazisi. İlerleyen dönemlerde baskın motor belirtilerin görüldüğü kernikterusta globus pallidus ve subtalamik nükleustaki lezyonlara bağlı olarak atetoik veya diskinetik tipte serebral palsy tablosu ile prezente olabilirler [3].

Son olarak bilirubin ensefalopatinin görüntüleme özelliklerine değinecek olursak, daha önce de bahsedildiği üzere beyinde en sık tutulan lokalizasyonları bazal ganglionlar, hipokampus, genikulat cisimler, beyin sapı, kraniyal sinir çekirdekleri (okülomotor, vestibular, kohlear) ve dentat nükleuslar şeklinde sayabiliriz. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) kernikterusu değerlendirmede en ideal kesitsel görüntüleme metodudur. Kernikterusun akut fazında en sık rastlanan tipik MRG bulgusu globus pallidusların posteromedial sınırlarında ve subtalamik nükleuslarda izlenen T1 hiperintensitedir (Resim 1). Bu görünüm hastalık süresi ilerledikçe kronik dönemde yerini T2 hiperintensiteye terkedecektir (Resim 2) [10]. Bu non-spesifik görünümler bağlanmamış bilirubinin birikimine bağlıdır ve ayırıcı tanısında hipoksik-iskemik ensealopati, diğer toksik-metabolik, enfeksiyöz ve kalıtsal hastalıkların göz önünde bulundurulması gerekir [3, 11].


Resimler

  1. Maruhashi T, Kihara Y, Higashi Y. Bilirubin and endothelial function. J Atheroscler Thromb 2019; 26: 688-96.
  2. Sticova E, Jirsa M. New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications. World J Gastroenterol 2013; 19: 6398-407.
  3. Das S, van Landeghem FKH. Clinicopathological spectrum of bilirubin encephalopathy/kernicterus. Diagnostics (Basel) 2019; 9: 24.
  4. Olusanya BO, Ogunlesi TA, Slusher TM. Why is kernicterus still a major cause of death and disability in low-income and middle-income countries? Arch Dis Child 2014; 99: 1117-21.
  5. Shapiro SM. Bilirubin toxicity in the developing nervous system. Pediatr Neurol 2003; 29: 410-21.
  6. Shapiro SM. Definition of the clinical spectrum of kernicterus and bilirubin-induced neurologic dysfunction (BIND). J Perinatol 2005; 25: 54-9.
  7. Martich-Kriss V, Kollias SS, Ball WS Jr. MR findings in kernicterus. AJNR Am J Neuroradiol 1995; 16: 819-21.
  8. Brown AK, Kim MH, Wu PY, Bryla DA. Efficacy of phototherapy in prevention and management of neonatal hyperbilirubinemia. Pediatrics 1985; 75: 393-400.
  9. Bhutani VK, Wong RJ. Bilirubin neurotoxicity in preterm infants: risk and prevention. J Clin Neonatol 2013; 2: 61-9.
  10. Assefa Neknek G, Woldemichael K, Moges A, Zewdneh Solomon D. MRI of bilirubin encephalopathy (kernicterus): a case series of 4 patients from Sub-Saharan Africa, May 2017. Radiol Case Rep 2018; 13: 676-9.
  11. Ho VB, Fitz CR, Chuang SH, Geyer CA. Bilateral basal ganglia lesions: pediatric differential considerations. Radiographics 1993; 13: 269-92.