GİRİŞ

İntersitisyel akciğer hastalıkları (İAH), akciğer parankiminde değişik derecelerde inflamasyon, fibrozis ve yapısal bozulmayan neden olan akut ya da kronik seyirli bir grup hastalıktır. İAH’ler, bilinen nedenlere bağlı hastalıklar, idiyopatik intersitisyel pnömoniler (İİP), granülomatöz hastalıklar ve diğerleri olarak sınıflandırılmaktadır. İİP’ler ATS/ERS’nin 2013 yılında yapılan sınıflandırmasına göre majör İİP, nadir İİP ve sınıflandırılamayan olarak 3 ana gruba ayrılmıştır. İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), majör idiyopatik İİP’ler grubunda, idiyopatik plöroparankimal fibroelastozis (PPFE) ise nadir görülen İİP’ler grubunda yer almaktadır.

İDİYOPATİK PULMONER FİBROZİS

İdiyopatik pulmoner fibrozis, olağan intersitisyel pnömoninin (OİP) radyolojik ve histolojik özellikleriyle karakterize nedeni bilinmeyen, fibrotik kronik bir İAH’dir [1]. İPF, aslında idiyopatik OİP’dir. Etiyolojisi bilinmemekle birlikte hastalığın gelişiminde bazı risk faktörleri tanımlanmıştır. Bunlar arasında genetik mutasyonlar, ileri yaş, erkek cinsiyet, sigara içilmesi, çevresel ya da mesleki maruziyet, kronik mikroaspirasyon, viral ya da bakteriyel enfeksiyonlar sayılabilir [2]. Sıklıkla 6. ve 7. dekatta görülmekte olup yaş ile beraber prevelansı artmaktadır. Erkeklerde ve sigara içenlerde ya da eski sigara kullanıcılarında prevelansı yüksektir. Hastaların çoğunda 20 paket/yıldan fazla sigara öyküsü vardır. Ana semptomları progresif dispne ve kuru öksürük olup non-spesifiktir. En sık saptanan fizik muayene bulguları alt zonlarda bilateral inspiratuar raller ve çomak parmaktır. Solunum fonksiyon testleri restriktif patern ve azalmış diffüzyon kapasitesi ile karakterizedir. Ayrıca egzersiz performansında azalma, istirahatte ya da egzersiz sırasında hipoksemi görülebilir [3].

Tanı Kriterleri

İntersitisyel akciğer hastalıkların teşhisinde hasta odaklı bir yaklaşım temel alınmalıdır. Tanıda öncelikle ayrıntılı öykü alınmalı, fizik muayene yapılmalı, non-invaziv ve gereklilik halinde invaziv olmak üzere tanı yöntemlerine doğru bir yol izlenmelidir. Nedeni bilinen İAH’ler ekarte edildikten sonra İPF tanısı yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT) ve histopatolojik patern kombinasyonuna göre yapılmalıdır. İPF’nin en güncel tanı algoritması ATS/ERS/JRS/ALAT 2022 İPF tanı rehberinde bildirilmiştir (Tablo 1) [4]. Bu rehbere göre OİP ve olası OİP’yi karakterize eden kriterler gözden geçirilmiş ve doğrulanmıştır. Biyopsi ile yapılan OİP tanısı, aşağıdaki kombinasyonlara dayanır:

1. Yapısal bozulma (yani, destrüktif skar ve/veya bal peteği görünümü) ile birlikte yamalı yoğun fibrozis,

2. Subplevral ve paraseptal akciğer parankimi için bir tercih,

3. Fibroblast odakları,

4. Alternatif bir teşhis öneren özelliklerin olmaması.

Tüm bu özellikler mevcut olduğunda, güvenle bir OİP modeli oluşturulabilir. “Probable-
(olası OİP)” ise alternatif bir tanı önerecek özelliklerin yokluğunda bu bulguların bazılarının mevcut olduğu biyopsileri ifade eder [4].

Radyolojik Bulgular

İdiyopatik pulmoner fibrozisde görülen tipik bilgisayarlı tomografi (BT) bulgularına OİP
paterni denir. ATS/ERS/JRS/ALAT 2022
kılavuzuna göre İPF tanısında (a) OİP, (b) muhtemel OİP, (c) belirsiz OİP ve (d) alternatif tanı olmak üzere 4 tanısal antite önermiştir
(Tablo 2). İPF tanısını koyabilmek için OİP paternine neden olabilecek diğer İİP, otoimmün hastalıkları, ilaçlar, mesleki ve çevresel maruziyetlerin dışlanması gerekir. YRBT’de tipik OİP veya olası OİP paterniyle beraber OİP’nin diğer muhtemel sebebleri ekarte edilirse multidisipliner yaklaşımla biyopsiye gerek kalmaksızın klinik olarak İPF tanısı konabilir (Resim 1). OİP paternine sahip olan ancak bu patern ile ilişkili hastalık ya da maruziyet varlığında hastaya İPF tanısı konulamaz [4].

Olağan intersitisyel pnömoninin radyolojik tanısında YRBT kriterleri tanımlanmıştır. Bunlar (1) bazal ve subplevral predominansi, (2) retiküler patern, (3) traksiyon bronşiektazinin eşlik ettiği ya da etmediği bal peteği, (4) OİP paterni ile tutarsız bulguların olmamasıdır [1].

Akciğer fibrozisi, traksiyon bronşiektazisi/bronşiolektazisi ve/veya bal peteği tanımlandığında rahatlıkla söylenebilir. Bal peteği, OİP paterninde tipik olarak bazal ve periferal ağırlıklıdır. Bal peteği radyolojik olarak “küme yapmış kistik hava boşlukları ve iyi tanımlanmış duvarlarla çevrili tipik olarak 10 mm’nin altındaki kistler’’ olarak tanımlanmaktadır. Patolojik olarak ise “çeşitli akciğer hastalıklarının geç evresini temsil eden, kalın fibröz duvarlara sahip çok sayıda kistik hava boşluğu içeren, asiner yapının tamamen kaybolduğu, harap olmuş fibrotik akciğer dokusu” olarak tanımlanır [5]. Bal peteği ile traksiyon bronşiektazileri, kistik akciğer hastalıkları ve sentrilobüler amfizem karışabilmektedir. Bunun için ince kesit aksiyel imajlarda dilate hava yollarını takip etmek gerekir. Bal peteğinde kistler kalın duvarlı, subplevral ve göğüs duvarına paralel seyirlidir. Amfizemde ise tipik olarak ince duvarlı olup göğüs duvarından daha uzakta olmaya eğilimlidir [1].

Traksiyon bronşiektazisi ve bronşiolektazisi, sırasıyla non-uniform bronşial ve bronşioler dilatasyondur. Dilate hava yolları kist (bronş) ya da mikrokist (akciğer periferinde bronşiol) olarak izlenir. İPF’de traksiyon bronşiektazisi, bronşioler proliferasyona sekonder gelişir. Son dönemde yapılan çalışmalarda traksiyon bronşiektazileri ve bal peteğinin bronşioler displastik proliferasyonun, sonucu olduğu öne sürülmektedir [6, 7].

Buzlu cam dansiteleri yaygın bulgu değildir ve ince retiküler patern ile süperimpozedir.

Mediastinel ve hiler lenf nodlarında büyüme %70-86 oranında görülür ve tipik olarak 15 mm’den küçüktür [3].

Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografide kesin OİP tanısı konursa histopatolojik tanıya gerek yoktur. Radyolojik olarak olası OİP paterni olan hastalarda, uygun klinik ortamda (örneğin; 60 yaşında, erkek, sigara içen) akciğer biyopsisi ile onaylanmadan multidisipliner yaklaşım ile İPF tanısı konabilir. Ayrıca olası OİP’nin histopatolojik paterni ile birlikte alternatif bir tanıyı düşündüren bir YRBT paterni varlığında eski rehberdeki olgular İPF olarak kabul edilmezken yeni rehberde İPF için belirsiz olarak kabul edilmektedir.

Belirsiz OİP veya alternatif tanı düşünüyorsa hastalara bronkoalveolar lavaj ve transbronşial akciğer kriyobiyopsi ya da alternatif olarak cerrahi akciğer biyopsisi yapılarak sonuca
göre multidisipliner bir yaklaşımla tanı konulabilir [4].

Ayırıcı Tanı

OİP paterni, İPF dışında kronik hipersensitivite pnömonisi (HP), bağ doku hastalıkları, ilaç akciğeri ve asbest maruziyetinde de görülebilir. Bu nedenle YRBT’de OİP paterni saptanan hastada etiyolojide diğer nedenler dışlandıktan sonra İPF tanısı konulur. İPF’nin ayırıcı tanısında non-spesifik intersitisyel pnömoni (NSİP), kronik HP ve sarkoidoza bağlı fibrozis yer almaktadır. NSİP’de tipik YRBT bulguları, bazal ve periferal ağırlıklı buzlu cam dansiteleri, retiküler dansitelerin ve bal peteğinin olmaması ya da hafif olması ve subplevral akciğer alanlarının görece korunmasıdır. NSİP’de tutulum daha homojendir [2]. Toraks BT ile İPF tanısının sensitivitesi %63, spesifitesi %70, NSİP tanısının sensitivitesi %70, spesifitesi %63’tür [8]. YRBT’de buzlu cam dansitesinin baskın olması NSİP, retikülasyonun baskın olması İPF’yi düşündürmeldir [2]. Kronik HP’de üst ve orta zon hakimiyeti vardır. Toraks BT’de yaygın buzlu cam dansiteleri, mikronodüller, mozaik perfüzyon ve hava hapsi izlenir. Bal peteği nispeten azdır. Sarkoidoza bağlı fibrozis, İPF’nin tersine üst loblarda ve parahiler alanlardadır. Ayrıca parahiler konglomere kitleler, perilenfatik nodüller, traksiyon bronşiektazileri ve bal peteği saptanabilir.

Komplikasyonlar

İdiyopatik pulmoner fibroziste, fibrozisin ilerlemesi akut alevlenme, akciğer kanseri, enfeksiyonlar, pnömotoraks ve pulmoner hipertansiyon gibi komplikasyonlara neden olabilmektedir. İPF’de akciğer kanser riski normal popülasyona göre 5 kat daha fazladır. En sık görülen akciğer kanser tipleri squamöz hücreli kanser ve adenokanserdir. Akciğer kanseri tipik olarak bazallerde ve fibrotik alanlarda olmaya eğilimlidir. İPF hastalarında nodül saptanması durumunda takip oldukça önemlidir. Çapı 8 mm’den küçük nodüllerde 3-6 ay aralıklar ile takip yapılmaldır. Progrese olursa pozitron emisyon tomografisi (PET)/BT önerilmektedir. Çapı 8 mm olan nodüllerde PET/BT önerilmekte olup florodeoksiglukoz tutulumu olursa transtorasik ince iğne akciğer biyopsisi ya da endobronşial ultrasonografi ile transbronşial iğne biyopsisi yapılamalıdır. Çapı 8 mm’den büyük nodüllerde multidisipliner olarak hastaya göre yaklaşımda bulunulmalıdır [9].

İdiyopatik pulmoner fibrozis hastalarında, fibrozis bulgularında giderek artış ile karakterize, yavaş ve hızlı progresyon görülebilir. Respiratuvar semptomlarda giderek kötüleşme ile birlikte YRBT’de yeni gelişen opasitelerin varlığında İPF’nin akut alevlenmesi düşünülmelidir. Akut alevlenme hastalığın herhangi bir döneminde görülebilir [10].

Pnömotoraks bir diğer komplikasyon olup kötü prognozu gösterir. Pnömotoraks olan İPF hastalarında zorlu vital kapasite (FVC) düşük olduğu için YRBT’de hızlı bozulma görülmektedir. Akciğer parankiminin rijit olması nedeniylede tedaviye oldukça dirençlidir.

İdiyopatik pulmoner fibrozis hastaları pnömoniye oldukça yatkındır. Esas olarak Mycobacterium, Aspergillus türleri ve pneumocystis jirovecii pnömonisi görülmektedir. Bu hastalar reaktivasyon tüberkülozu görülmesi açısından da oldukça risklidir.

Prognoz ve Tedavi

İdiyopatik pulmoner fibrozis kötü prognozlu olup sağkalım süresi semptomların başlanmasını takiben 3-5 yıl arasında değişmektedir. Tedavi hem farmakolojik (nintedanib veya pirfenidon) hem de farmakolojik olmayan (oksijen tedavisi ve/veya pulmoner rehabilitasyon) olmak üzere iki şekildedir. Mortalite riski yüksek olan hastalar tanı anında akciğer transplantasyonuna yönlendirilmelidir. Hastalar, hastalığın ilerlemesi açısından her 3-6 ayda bir veya daha sık olarak değerlendirilmelidir. Akut alevlenmeler kortikosteroidlerle tedavi edilebilir [4].

PLÖROPARANKİMAL FİBROELASTOZİS

Plöroparankimal fibroelastozis, esas olarak üst lobları tutan visseral plevra, subplevral parankim, intraalveolar ve septal yapıların progresif fibrozisi ile karakterize nadir görülen İİP’dir [11]. İlk olarak Amitani ve ark. [12] tarafından Japon literatüründe idiyopatik üst lob pulmoner fibrozisi olarak tanımlanmıştır. 2004 yılında Frankel ve ark. [13] tarafından “idiyopatik PPFE’’ olarak yeniden adlandırılmıştır. 2013 yılında İİP’lere yönelik yeni yapılan sınıflandırma ile idiyopatik lenfositik intersitisyel pnömoni ile birlikte nadir görülen İİP’ler içerisinde sınıflandırılmıştır [14]. Olguların çoğu idiyopatik olmakla birlikte literatürde eşlik eden birçok hastalık bildirilmiştir (Tablo 3) [12, 13].

Gerçek insidansı ve prevalansı  bilinmemektedir. Üçüncü ve 6. dekatlarda pik yapmaktadır. Sigara kullanımı ile ilişkisi yoktur. Hastaların kliniği spesifik olmayıp sık görülen semptomlar arasında egzersiz dispnesi, plöretik göğüs ağrısı ve kronik öksürük yer almaktadır. Akciğer fonksiyon testinde FVC düşük olarak izlenir. Total akciğer kapasitesinde hafif azalma vardır. Hastaların %30’unda pnömotoraks görülür. Nadiren spontan düzelir ve sıklıkla peristan hava kaçağına neden olur [15].

Radyolojik Bulguları

Kesin tanı histopatolojik olmakla birlikte bazen mümkün olmamaktadır. Bazı hastalarda hızlı fibrozis gelişmesi ve tedavide akciğer transplantı gerekmesi nedeniyle tanı koymada radyolojik görüntüleme yöntemleri oldukça önemlidir [16]. Akciğer grafisinde erken dönemde bilateral apikal plevral kalınlaşma izlenebilir. Hastalık progrese oldukça pleuroparankimal kalınlaşma, üst lobda volüm kaybı, hiler yapılarda yukarıya doğru yer değiştirme ve göğüs anterior-posterior çapında azalma izlenir [16]. YRBT’de erken dönemde bilateral üst lob apikalde subplevral nodüller ve retiküler opasiteler izlenir. Hastalık progrese oldukça pleuroparankimal kalınlaşma, retikülasyon, septal kalınlaşma ve traksiyon bronşiektazileri gelişir (Resim 2). Hastalar sıklıkla zayıftır ve ileri dönemde platitoraks izlenebilir. Platitoraks, göğüs kafesinin deformitesi olup BT’de göğüs ön arka çapında azalma izlenir. Başlangıçta orta ve alt zonlar korunmakla birlikte zamanla bu alanlarda da tutulum meydana gelir. Son dönemde üst loblarda büyük kistler ve büller görülebilir [16]. Buna bağlı pnömotoraks riskinde artış olmaktadır. Yaşlı hastalarda görülen plevral kalınlaşmaların aksine, PPFE’de görülen plevral kalınlaşmalar 5 mm’den daha kalın ve progresiftir. Asimetrikte olabilir [17]. PPFE ile birlikte eş zamanlı alt loblarda OİP ya da NSİP benzeri İAH bulguları izlenebilmektedir.

Tanı Kriterleri

Tanıda karakteristik histopatolojik bulgularını göstermek için cerrahi biyopsi gereklidir. Ancak cerrahi sonrasında uzamış hava kaçağı, bronkoplevral fistül ve pnömotoraks gibi ciddi komplikasyonlar gelişebileceğinden cerrahi biyopsi çok tercih edilmemektedir [18]. Daha az invaziv diyagnostik tetkiklerden transtorasik biyopsi, bronskopik transbronşial akciğer biyopsisi ya da transbronşial kriobiyopsi kullanılabilir [18]. Histopatolojik incelemede, visseral plevra fibrozis ile birlikte intraalveolar fibrozis ve elastozis saptanır. Kronik inflamasyon ve granülomlar ya yoktur ya da nadirdir.

Tanıda sıklıkla Reddy ve ark. [11] tanımladığı kriterler kullanır. Ancak, histopatolojik konfirmasyon her zaman sağlanamadığı için Enomoto ve ark. [19] tarafından patolojik konfirmasyon tanıdan çıkartılarak modifiye tanı kriterleri tanımlanmıştır (Tablo 4). Son zamanlarda Enomoto ve ark. [19] kriterleri klinik çalışmalarda daha sık kullanılmaktadır.

Ayırıcı Tanı

Kronik HP, bağ doku hastalıkları, asbest maruziyeti, sarkoidoz ve belirgin apikal fibrozis ayırıcı tanıda yer almaktadır.

Prognoz ve Tedavi

Aile öyküsü olanlarda, genç, kadın hastalarda ve alt loblarda OİP paterni varlığında hızlı ve progresif seyir görülmektedir. Ancak uzun süre stabil olan hastalar da mevcuttur. Esas ölüm nedenleri arasında hiperkapnik kronik solunum yetmezliği, pulmoner fibrozisin akut alevlenmesi, kaşeksi, pnömoni ve pulmoner emboli yer almaktadır [17].

Kanıtlanmamış olmakla birlikte düşük doz steroidler tedavide kullanılmaktadır. Ancak olası enfeksiyonlar nedeniyle yüksek doz steroid ve immünosüpresif ajanlardan kaçınılmalıdır. Antifibrotik ilaçların PPFE’deki etkisi tam
olarak bilinmemektedir. Ancak hastalığı stabilize edebilir ve progresyonu yavaşlatabilir.
FVC’deki azalama İPF’de olduğu gibi PPFE’de de progresyonu gösterir. İlerlemiş olgularda destek tedavi yapılabilir. Ancak kesin tedavisi akciğer transplantıdır [18].

PROGRESİF PULMONER FİBROZİS

Radyolojik olarak pulmoner fibrozis kanıtı olan, İPF dışında etiyolojisi bilinen veya bilinmeyen İAH’si olan bir hastada, son bir yıl içinde, solunum semptomlarında kötüleşme, fonksiyonel bozulma ve radyolojik progresyon olarak tanımlanan üç kriterden en az ikisinin varlığı progresif pulmoner fibrozis (PPF) olarak kabul edilmektedir (Tablo 5) [4].

Radyolojik Bulguları

Pulmoner fibrozisin progresyonunda tipik olarak üst, orta ve alt zondaki fibrotik özellikler içeren akciğer yüzdesi görsel olarak değerlendirilir. İlk ve takip YRBT’ler transvers, koronal ve sagittal olarak akciğer volüm değişikliklerini değerlendirmek için yan yana değerlendirilmelidir. YRBT’de progresyon bulguları arasında artan traksiyon bronşiektazisi ve bronşiolektazisi, traksiyon bronşiektazileri ile birlikte yeni gelişen buzlu cam dansiteleri, yeni ince retikülasyon, artan retiküler anormallikler, yeni veya artmış bal peteği ve artmış lober hacim kaybı sayılabilir (Resim 3) [4]. İPF’de progresyon genellikle hem transvers hem de koronal düzlemde OİP paternin artması ile kendini gösterir. Hastalık ilerlerdikçe bal peteği kistlerinin sayısı ve boyutu sıklıkla artar. Traksiyon bronşiektazisi ve bronşiolektazisinin progresyonu, İPF’de mortalitenin güçlü öngördürücüsüdür. Bununla birlikte İPF dışındaki İAH’lerin ilerleme paterni değişkendir. Radyolojik progresyon bulguları arasında buzlu cam dansitelerinin retiküler anormalliklere dönüşmesi, retiküler anormalliklerin bal peteğine dönüşmesi ve/veya traksiyon bronşiektazisi ve bronşiolektazisinin artması yer almaktadır [4].

Ayırıcı Tanı

Özellikle fibrotik tip NSİP ve fibrotik tip HP akılda bulundurulmalıdır. NSİP paternine sahip hastaların %28’inde radyolojik olarak 3 yıl ya da daha uzun süren takiplerde İPF’ye progresyon bildirilmiştir [20].

FONKSİYONEL DEĞERLENDİRME

Fonksiyonel azalma, PPF’nin en kritik komponentidir ve progresyonu gösterir. Fonksiyonel değerlendirme FVC ve karbonmonoksit diffüzyon kapasitesi ölçümü (DLCO) ile yapılır. Hastalığın progrese olduğu gösteren fizyolojik kriterler [4]:

1. Takipten sonraki bir yıl içinde FVC’de ≥5 mutlak düşüş

2. Takipten sonraki bir yıl içinde DLCO’da (Hb için düzeltilmiş) ≥10’luk mutlak düşüş

Zorlu vital kapasitedeki mutlak düşüş, ilk FVC ölçümünden son FVC ölçümünün çıkarılmasıyla hesaplanır.

Zorlu vital kapasite, PPF ve İPF hastalarında progresyon ve mortaliteyi değerlendirmede en sık kullanılan fonksiyonel parametredir. DLCO’daki düşüşü ilerleyici fibrozise bağlamadan önce diğer alternatif nedenler dışlanmalıdır. DLCO’daki düşüşün başka bir açıklaması yokluğunda Hb’ye göre düzletilmiş DLCO’nun mutlak ölçümlerindeki düşüş, özelikle FVC’deki azalma veya YRBT’de fibrozisin artması ile tamamlandığında PPF’nin bir işareti olabilir.

Prognoz ve Tedavi

PPF, geleneksel olarak kortikosteroidler ve immünosüpresif ilaçlar ile tedavi edilmekle birlikte bazen yeterli olmayabilir. Bu da etkili bir tedaviye ihtiyaç olduğunu göstermektedir. Fibrozis ilerleyici hale geldiğinde fibrozisi yavaşlatmak için tedavide nintedanib veya pirfenidon gibi antifibrotik ajanlar kullanılabilir [21].

Çıkar Çatışması

Yazar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.